วิธีการเล่น
เตรียมเด็คผู้เล่น
ผู้เล่นจะเริ่มเกมที่ศูนย์วิจัยในแอตแลนตา โดยแต่ละคนจะวางเบี้ยที่ตรงกับการ์ดบทบาทของตน จากนั้นจะวางเครื่องหมายการติดเชื้อและการระบาดไว้ที่ช่องแรกบนรางรถไฟของแต่ละคน

ผู้เล่นสับไพ่การติดเชื้อ
หยิบไพ่ 3 ใบและลูกเต๋า 3 ลูกที่มีสีตามต้องการ วางตามเมืองที่ตนเองอยู่
ไพ่เพิ่มอีกสามใบจะถูกหยิบขึ้นมาและวางลูกเต๋าสองลูกไว้ในแต่ละเมือง
ไพ่ใบสุดท้ายสามใบจะถูกจั่วขึ้นมา โดยวางลูกเต๋าไว้ในแต่ละเมือง ไพ่ทั้งหมดจะถูกจั่วขึ้นมาเมื่อจั่วเสร็จแล้ว และนำไปวางไว้ในกองไพ่ทิ้ง
สำรับไพ่ของผู้เล่นจะต้องแบ่งออกเป็นสี่กองเท่าๆ กัน และสับไพ่โรคระบาดหนึ่งใบในแต่ละกอง วางไพ่ทั้งสี่กองทับกันเพื่อสร้างสำรับไพ่ของผู้เล่น
ตัวเลือก: ผู้เล่นสามารถสร้าง เกมที่ยากขึ้น ได้โดยใช้ไพ่โรคระบาดห้าหรือหกกองทับบนไพ่โรคระบาด
เมื่อสำรับผู้เล่นพร้อมแล้ว ผู้เล่นที่ป่วยล่าสุดจะได้เล่นเทิร์นแรก
เลือกตัวละคร
ผู้เล่นสามารถเลือกใช้การ์ดตัวละครได้หลายใบ โดยแต่ละใบจะมีทักษะที่แตกต่างกัน ควรเลือกตัวละครที่จะเล่นหลังจากติดเชื้อครั้งแรกในแต่ละเกม และหลังจากที่ผู้เล่นแต่ละคนมีการ์ดของตนเองแล้ว ตัวอย่างเช่น ผู้เล่นที่เพิ่งได้รับการ์ดสีเหลืองหลายใบ (แต่ละสีหมายถึงโรคเฉพาะ) อาจพิจารณาเลือกบทบาทนักวิทยาศาสตร์

ผู้ส่ง:ตัวละครนี้สามารถย้ายเบี้ยของผู้เล่นคนอื่นได้ราวกับว่าเป็นของตนเอง (โดยได้รับอนุญาต) โดยถือเป็นการกระทำ นอกจากนี้ ตัวละครยังสามารถย้ายเบี้ยตัวใดก็ได้ไปยังเบี้ยตัวอื่นโดยไม่ต้องเล่นไพ่ (ถือเป็นการกระทำเช่นกัน)
ผู้เชี่ยวชาญด้านการปฏิบัติการ:บทบาทของผู้เชี่ยวชาญคือการสร้างสถานีวิจัยโดยไม่ต้องเล่นไพ่ อย่างไรก็ตาม ถือเป็นการกระทำ
นักวิทยาศาสตร์:นักวิทยาศาสตร์คือผู้ที่รักษาโรคด้วยไพ่สี่ใบที่ตรงกัน แน่นอนว่าสิ่งนี้ต้องแลกมาด้วยการกระทำและสถานีวิจัย
Medic: Medic สามารถลบลูกเต๋าสีเดียวกันทั้งหมดได้เมื่อทำการรักษาโรค ลูกเต๋าทุกลูกของโรคที่รักษาหายแล้วในเมืองเดียวกับ Medic สามารถลบออกได้ทันที (รวมถึงลูกเต๋าที่เพิ่งวางใหม่ด้วย) สิ่งนี้จะเกิดขึ้นกับผู้เล่นแต่ละคนตลอดทั้งเกม ไม่ใช่แค่ในเทิร์นของ Medic เท่านั้น นอกจากนี้ ยังไม่นับเป็นการกระทำ
นักวิจัย:บทบาทของนักวิจัยคือการมอบการ์ดใดๆ ให้กับผู้เล่นคนอื่นๆ ในเมืองเดียวกัน (ในเทิร์นของผู้เล่นคนนี้) สำหรับการกระทำหนึ่ง นักวิจัยสามารถทำได้ในเทิร์นของผู้เล่นคนอื่นเช่นกัน
ทำได้ถึงสี่การกระทำในหนึ่งเทิร์น
ผู้เล่นสามารถเลือกดำเนินการได้สูงสุดถึง 4 ครั้งในเทิร์นของตน ไอเท็มการดำเนินการอาจรวมถึงสิ่งต่างๆ เช่น การย้ายไปยังเมืองใกล้เคียงหรือทิ้งการ์ดเพื่อย้ายไปยังเมืองที่มีชื่อ ผู้เล่นสามารถเลือกดำเนินการได้อีกหลายรายการ:

ทิ้งการ์ดที่ตรงกับเมืองปัจจุบันของคุณเพื่อย้ายไปยังเมืองใดก็ได้
ย้ายจากเมืองปัจจุบันของคุณที่มีสถานีวิจัยไปยังเมืองอื่นที่มีสถานีวิจัย
ทิ้งการ์ดที่ตรงกับเมืองปัจจุบันของคุณเพื่อสร้างสถานีวิจัยที่นั่น
รักษาและกำจัดลูกบาศก์โรคหนึ่งอันออกจากเมืองปัจจุบันของคุณ
ส่งการ์ดที่ตรงกับเมืองปัจจุบันของคุณให้กับผู้เล่นคนอื่นในเมืองเดียวกัน
ทิ้งไพ่สีเดียวกัน 5 ใบที่สถานีวิจัยเพื่อรักษาโรคสีนั้น
หลังจากเลือกการกระทำสี่อย่างแล้ว ผู้เล่นจะหยิบไพ่สองใบจากสำรับของผู้เล่น ไพ่ส่วนใหญ่นั้นเป็นไพ่เมือง แต่บางใบก็เป็นไพ่เหตุการณ์พิเศษที่สามารถเล่นได้ตลอดเวลา จำนวนไพ่ในมือที่จำกัดคือเจ็ดใบนั้นถูกบังคับใช้อย่างเคร่งครัดตลอดเวลา ดังนั้น หลังจากเพิ่มจำนวนไพ่ในมือเกินเจ็ดใบแล้ว ผู้เล่นจะต้องเล่นหรือทิ้งไพ่จนกว่าจำนวนไพ่ในมือจะลดลงเหลือเจ็ดใบ

การวาดการ์ดโรคระบาด
หากผู้เล่นจั่วไพ่ Epidemic พวกเขาจะต้องทิ้งไพ่ใบนั้นทันที เลื่อนเครื่องหมายอัตราการติดเชื้อ จั่วไพ่ใบล่างสุดของสำรับการติดเชื้อ และวางลูกเต๋าสามลูกในเมืองนั้น จากนั้นพวกเขาจะต้องสับกองไพ่ทิ้งการติดเชื้อและวางไพ่เหล่านั้นไว้บนสำรับการติดเชื้อ

หลังจากจั่วไพ่ผู้เล่นและแก้ปัญหาโรคระบาดได้แล้ว ผู้เล่นจะต้องจั่วไพ่ติดเชื้อให้ได้จำนวนเท่ากับอัตราการติดเชื้อในปัจจุบัน โดยเพิ่มลูกเต๋าหนึ่งลูกในแต่ละเมืองที่เปิดขึ้น หากเพิ่มลูกเต๋าโรคลูกที่สี่เข้าไปในเมือง เมืองนั้นจะเกิดโรคระบาด ทำให้ลูกเต๋าแพร่กระจายไปยังเมืองที่อยู่ติดกันทั้งหมด

การชนะเกม
ผู้เล่นทุกคนจะแพ้เกมหากไพ่ในมือหมด เกิดการระบาดครั้งที่แปด หรือลูกเต๋าสีใดก็ตามหมด อย่างไรก็ตาม หากผู้เล่นสามารถรักษาโรคทั้งสี่โรคได้ก่อนที่โรคนี้จะเกิดขึ้น พวกเขาจะชนะเกม